Tout commence sur l'Ile Neuve où des scientifiques de la Team Rocket parviennent à créer un clone de Mew, mais plus puissant et intelligent que ce dernier et lui donne le nom de Mewtwo. Mewtwo comprend rapidement qu'il n'est qu'un cobaye de ces scientifiques et détruit entièrement leur laboratoire. Giovanni, le boss de la Team Rocket, prend conscience de la puissance de ce Pokémon et prétend qu'il veut s'associer à Mewtwo. Mais Mewtwo n'est pas dupe longtemps et il se rend vite compte qu'il est son esclave. Il décide par conséquent de ce rebeller contre Giovanni ainsi que contre toute l'espèce humaine et les Pokémon qui leur obéissent.
Il retourne sur l'Ile Neuve, où il reconstruit le laboratoire en plus sophistiqué et y ajoute une salle centrale et un terrain d'arène. Il organise ensuite un tournoi où il invite les meilleurs dresseurs. Il y aura plusieurs centaines de concurrents, mais sur tout ce nombre présent au port où le bateau devait les conduire à destination, seuls trois dresseurs inconnus, Sacha, Ondine, Pierre, Jessie, James et Miaouss parviennent à braver la tempête créée par Mewtwo et accéder ainsi à l'Ile Neuve. Il exige à voir les Pokémon des dresseurs et défie deux des trois dresseurs inconnus qui possèdent un Florizarre (surnommé Brunoli) et un Tortank (surnommé Apoicha) et Sacha qui possède Dracaufeu. Il va affronter chacun des trois Pokémon cités avec ses clones. Les clones de Florizarre, Tortank et Dracaufeu battent avec une facilité déconcertante les originaux. Suite à sa victoire, Mewtwo commence à capturer tous les Pokémon des dresseurs, à l'aide de ses Pokéball créées spécialement pour cette tâche, pour pouvoir ensuite les cloner. Ses Pokéball sont même capables de capturer les Pokéball qui contiennent les Pokémon. Sacha tente de sauver Pikachu de la capture, mais échoue. En échouant, il suit la Pokéball jusque dans le laboratoire où il tire sur les bras robotisés de la machine à cloner pour reprendre Pikachu ce qui la casse et libère les autres Pokémon capturés. La Team Rocket se trouve dans le laboratoire depuis le début et regarde les clones partir pour rejoindre Mewtwo.
Une fois les clones parvenus à Mewtwo, celui-ci laisse les dresseurs repartir s'ils le souhaitent en attendant le gigantesque cataclysme qu'il prévoit de provoquer pour engloutir les humains et les véritables Pokémon. Mais Sacha et les vrais Pokémon débarquent et alors, commence un combat Pokémon vs Clone où ils peuvent uniquement se battre comme les humains, leurs attaques ayant été enlevées temporairement par Mewtwo pour leur prouver que ses clones sont supérieurs. Sacha va s'énerver contre Mewtwo et tenter de le frapper, mais ce dernier le projette contre le sommet d'une tour de la bâtisse. Mew intervient en formant une bulle rose qui réceptionne Sacha sur le sommet. Mewtwo lui lance une Ball'Ombre voulant se débarrasser de son original et prouver sa supériorité. Mew esquive assez bien les attaques, pensant qu'il s'agit d'un jeu, mais Mewtwo parvient à bien viser et Mew reçoit l'attaque de plein fouets.

C'est alors qu'il comprend que c'est un vrai combat et les attaques puissantes de Mew et Mewtwo se succèdent et s'entrechoque. Lors d'une ultime attaque entre les deux, Sacha s'interpose pour essayer d'arrêter ce massacre et suite aux attaques, est transformé en pierre. Le combat s'arrête, laissant la place à Pikachu d'accourir auprès de son maître. Il lance plusieurs attaques électriques pour le réveiller, mais rien n'y fait. Il comprend que Sacha ne reviendra jamais à lui et commence à pleurer. Tous les autres Pokémon, clones ou originaux, suivent son exemple et pleurent. Les larmes se dirigent tous au centre du terrain, où se trouve Sacha pétrifié et commence à l'illuminer. Pikachu lâche une dernière larme ce qui ramène Sacha à la vie.

Mewtwo comprend dès lors, que certains humains se fichent pas mal de connaitre les origines d'un Pokémon, le fait est qu'ils sont vivants et ne méritent pas de souffrir inutilement. Il s'en va alors avec ses clones en effaçant de la mémoire tous les souvenirs des dresseurs présents.